《CEN News》:化学药

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法国制药巨头赛诺菲最近声称,其在研项目中,72%都是生物药。这个消息,对从事化学药研发的人员来讲,无疑是个警钟。据市场研究公司evaluatepharma分析,生物药的销售每年增长10%,销售额排名前20的药品中有9个是生物药。越来越多的资金被投入到生物的研发中,而传统的小分子药物似乎要被遗忘了。
但是,化学药的具体数据其实并不那么悲观。2014年fda批准的41种药物中有33种是小分子或肽。2013年fda所批准的27种药物中有24种为小分子药物。据evaluatepharma和ims health预测,全球医药市场上的小分子药物的数量将从2013年的3005种增长到2020年的3552种。尽管市场份额从2009年的87%缓慢下降到了2013年的84%,小分子药物仍然主导了市场,而且销售额也在继续保持增长。
在最近的一个网络研讨会上,来自化学公司cambrex和jan ramakers fine chemical consulting group的高管们说,即使小分子药物的统治地位受到挑战,也不会影响它的蓬勃发展。cambrex最大的客户是吉利德科学(gilead sciences),而gilead的sovaldi是2014年最畅销的治疗丙肝的小分子药物。
那么,在当前的形势下,化学制药公司及与他们合作的cmo及cro怎样更好地共同发展呢?《c en news》给出的三个具体案例,或许对大家有借鉴意义:
案例一: ash stevens为cerus生产血液的活性小分子
借鉴意义:即使在低谷阶段,也要与合作伙伴保持良好关系

总部设在加州康科德的制药公司cerus与密歇根州的ash stevens已经合作了二十年,ash stevens是小分子api生产商,主要负责为cerus提供原料药,在经历了若干年的起起伏伏之后,最近二者有进一步扩大合作的计划。

ash stevens为cerus生产的化合物,amotosalen,被用在cerus自己开发的体外血液系统里。amotosalen可以穿透病毒和细菌,并嵌入它们的dna和rna碱基之间。在被320-400纳米的uva光照射后,这种光敏分子产生交联,阻止dna和rna复制,从而能灭活病原体,减少通过输血传播疾病的风险。过程中不损害血小板、红血、血浆的功能,因为这些血液成分不含有功能性,但它不能用于白。amotosalen是cerus从数百种补骨脂素中筛选出来的。

尽管cerus自己有amotosalen的合成路线,但是工艺放大是一个挑战。一些操作,如过滤和干燥,会耗时数周。ash stevens需要缩短周期、增加产量、减少浪费,同时还需要替换肼之类的有毒试剂,还要避免生产人员直接接触这种光活性化合物。

最大的挑战来自漫长的fda审批过程,虽然cerus的这种体外血液系统在欧洲一些血液中心自2002年起就开始使用,但是一直到2014年年底,美国fda才最终批准其用于血小板和血浆。这个过程中,有多个时间段里,cerus并不需要ash stevens生产amotosalen。有一次这个时间段甚至长达五年!

但是,这两家公司始终保持联系。更为难得的是,虽然绝大部分工艺开发ash stevens在15年前就已经完成,而且这15年里有过不少次人员更迭和目标调整,但ash stevens现在还能迅速重启amotosalen的生产,原因在于ash stevens原有的gmp文档都还在。这为双方下一步扩大合作打下了坚实的基础。

十几年的等待,漫长而煎熬。最终,去年年底fda批准了cerus的系统,而对于ash stevens来讲,也是这些年坚持不放弃、并维护客户关系的最好回报。

案例二:taigen biotechnologies要求两家cmo都达到99.8%的产品纯度

借鉴意义:精益求精才能赢得大单

将一件工作做好是一回事,但要始终如一的做好甚至做到完美则是另一个完全不同的挑战。台湾药物公司太景(taigen)就要求其相关的生产商始终如一的将一件工作做到完美——api纯度必须达到99.8%。

太景的burixafor发现于2006年,目前在美国和中国都处于二期试验,用于干移植和。日本avecia公司在美国分公司帮助生产burixafor,并在那里进行试验。当太景希望在中国开展试验时,它选择了台湾公司神隆医药(scinopharm)在常熟的工厂,因为根据中国法律,只有国产药才可以在中国进行测试。

太景的高级副总裁c. richard king说:“我们要避免试验过程中的任何副作用”。所以,他们选择使用高纯度药物来降低毒副作用的风险。太景选择神隆过程相当严格,包括两次太景高层到神隆常熟工厂的访问。神隆在世界不同地方,包括中国大陆,能顺利通过监管部门的质量要求的成功经历非常重要。而神隆能从试验规模快速提升到药品上市后生产规模的能力,则起了决定性作用。

scinopharm常熟工厂的负责人koksuan tang说:“通常情况下,客户满意的纯度水平为98%-99%,从99%到99.8%,则是完全不同概念。”如果不考虑纯度,tang认为burixafor生产起来并不复杂。然而,由太景提供的工艺必须进行调整,以进行更大规模的生产。举例来讲,在实验室中合成小量化合物时可以有效控制氯化氢气体,但在放大生产时,则需要考虑如何在厂区安全使用大量的有毒气体。为此,scinopharm将hcl溶于一种不影响burixafor产品纯度的特殊试剂中。据一家咨询公司预测,burixafor如果最终获得批准,其年销售额将会超过十亿美元。在大中华和东南亚之外的地区,太景很可能授权某些大药厂来生产和销售burixafor,而这些公司未必会选用avecia和神隆来做cmo。那么其他任何一家外包公司获得合同,都必须能把纯度控制在99.8%以上。

案例三:novogen选择regis做手性对映体的放大

借鉴意义:独到的本领帮助cmo获得合同

对于成立20余年的一家制药公司来说,novogen看起来似乎有些不同,因为这里没有实验室,也没有自己的生产设施,有的只是十几个员工。它经历过试验到最后一步时失败、公司濒临破产、与另一个公司合并后又差点被纳斯达克摘牌等各种挫折。但它最近却有一个马上要开始试验的毒性小分子trx-1,一个超苯并吡喃,它被认为可以*改变卵巢癌和其他患者的疗效。novogen最近从私人投资者那里融资六百万美元,用于准备和开展i期试验。

为了准备i期所需要的化合物,该公司找到了伊利诺伊州的regis technologies。regis在过去曾经成功地生产了novogen的一个候选药物,而novogen这次选择regis作为trx-1的制造商的另一个原因,是因为trx-1是一种手性对映体,而regis是全球少数几个在gmp标准下既能进行大规模化学合成、又能进行超临界流体色谱手性分离的cmo之一。

novogen所需要的这个超苯并吡喃分子的合成步骤中有几步相当复杂,涉及多个化学转化,特别是其中一个脱保护和还原同时发生的步骤,在这之前已经难倒了novogen的前期做筛选时雇用的一个欧洲cro公司。

regis基本依照novogen提供的合成路线,但同时也对工艺进行了改变,比如,regis的化学家们减少了一种试剂的用量,从而减少了不必要的副反应;优化反应时间和温度;另外,regis还改进了一种易分解的处理和分离方法。现在,regis已经可以提供公斤级的产品,用于毒性测试和即将开始的试验。

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