贝瑞和康周代星:NGS十周年 肿瘤无创检测等待新突

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贝瑞和康周代星:ngs十周年 无创检测等待新突破 http://www.pharmacy.hc360.com2015年08月18日09:58 来源:医谷tt我的故事说起来可能有点长,之前就有朋友希望我能把之前的一些经历写成一本书。今天,我们可以来聊一聊其中几个有意思的故事。当时我在lynxtherapeutics做高通量测序相关的工作。2002年诺贝尔生理学与医学奖获得者悉尼·布伦纳(sydneybrenner)是我的指导者。他选择线虫作为实验生物模型,使得基因分析能够和的分裂、分化,以及器官的发育联系起来,并且能够通过显微镜追踪这一系列过程,他在英国剑桥完成的这些为他获得诺贝尔奖奠定了基础。sydney当时是lynx的首席科学家,在业内非常受尊敬,lynx的很多体系都是他在设计,我在lynx的一项工作就是和sydney配合,老先生的思维很活跃,有时候一天会有20多个想法,我的工作就是对这些想法“做减法”,将能够产业化的想法实现。在他的领导下lynx建立了一套完整的测序体系。
合并前,lynx和solexa公司各自拥有自己的技术
二代测序包含一个扩增技术,以及一个测序技术。sydney的测序方案就是在磁珠上扩增dna,有点像乳液pcr;测序技术是采用encoding-decoding技术;solid的技术有点相似,甚至导致了后来abi和illumina的官司战。
我们当时想做的是把平面放大这个技术引进来,把之前在珠子上进行扩增的技术在平面上实现,经过多方筛选,引进了瑞士一家公司的平面技术,也就是现在我们所说的cluster技术。因此,lynx公司的测序技术变成了cluster扩增技术加上encoding-decoding测序技术的组合,被称作mpss技术。之后,在与solexa公司合并的时候,整个技术体系又面临了新的挑战。当时solexa的整体测序也包括一套dna信号放大技术和测序技术,他们的测序技术是采用reversibleterminator。
当时,双方都派出一个团队来进行商谈整合公司资源。lynx公司就有我,另外还有负责的,以及软件开发和实验方面的人。英国solexa公司派出是负责生物信息的clivebrown,现在是oxfordnanoporetechnologies首席信息官(cio),负责化学的johnmilton,现在是oxfordnanopore的首席科技官(cso),另外还有负责技术整合以及研发的人员。
双方激烈争辩后,确定了最终的技术方案
双方团队坐在一起,对这四类技术进行协商,哪些技术能往前走,哪些技术得先缓一缓。solexaceojohnwest对我们说(这时候已经合并了):“现在不可能同时运行多套技术,所以要选出一套方案:一个放大技术,一个测序技术,往前走,在座的各位在没有选出最佳方案之前,不能离开会议室!”于是lynx首先介绍mpss技术,从磁珠到如何测序的整套体系。在当时,该技术读长16bp,产生50万序列;如果读长超长,测序质量就会直线下降,测序技术都有局限性,但这在当时来说已经是很好的测序技术了。solexa方面johnmilton做了他们体系的报告,他们的非常庞大,要做真正的第三代。因为是没有放大的单分子测序技术,当时只能测3-4个碱基,而且非常不稳定。在讨论测序技术的时候,双方都认为自己的测序技术非常好,因为这牵涉到公司,我们在mpss里花了那么多功夫,将encoding-decoding的方法研发出来,对这个技术是非常有感情的。当然,对方团队也一样,跟他们的reversibleterminator感情上连得非常紧。在讲解技术的时候,双方都站在自己这一边,大家对这些前沿技术都讲得非常好,但是心理清楚是有一定局限性的。大家讲完后,就开始选择测序技术,双方进行辩论,阐述对方技术的缺点在哪里,双方争论很激烈互不相让,一定要选择自己的技术。
争论到下午4点的时候,johnwest进来了,询问选择好了没有,大家表示没有做好选择。johnwest表示,那就继续选,选不出来大家就在会议室过夜。公司只有那么多资源,必须选出一个。于是大家继续争论,到五点还是没有结果。johnwest又进来,你们不好做出选择,那我就教大家做一个武断性的方法,就是举手投票,来选择哪个技术应该往前走。最后的结果让大家都非常惊讶,solexa的成员全部投票选择lynx的技术往前走,lynx的成员全部投票给solexa的技术应该向前发展。原来,双方都意识到自己技术的局限性太大,对自己技术了解很深的时候,虽然表面上争论老半天,但真正要让这项技术干活的时候,自己都非常清楚自己技术的局限性非常大。于是双方又僵持住了,虽然互相支持对方,但僵持得很厉害。最后johnwest说:那这样吧,各位想想三年之后,当技术成熟之后,会是哪项技术更容易让客户接受、让使用方接受?你们都是站在研发方的角度来看这个问题,客户的角度来理解的话,哪个技术更容易解释,更被接受呢?大家异口同声的说solexa的reversibleterminator最容易被接受,而且大家一直强调是今后的方向。不管lynx的encoding-decoding技术能否成功,reversibleterminator是业内大家期望得到的技术,虽然难度非常非常大,但这才是正确的方向。这差不多是2005年的1月份才定下来,将reversibleterminator和cluster技术结合是我们要发展的方向。
结合技术大放异彩
当cluster技术与reversibleteminateor技术结合后,马上就出现了非常好的发展势头。reversibleterminator技术以前因为都是单分子,难度大,但它与cluster技术结合放大之后,信号增强,一下子就显出了强大的技术优势。读长从当时的16bp,差不多以每两个月、三个月增加5bp的速度增长。这里面后来还有很多故事,我们当时还算过如果在平面上来测表面的荧光,这个表面荧光能量的厚度只有100nm。那这100nm之内你能测多长的序列?我们做过理论上的计算,但是非常担心的是这个会是illumina/solexa测序技术读长的一种限制。实际上后来真正的情况是比我们的理论值要好得多。当时理论上面做了一个错误的假设,假设dna是直的,但实际上dna有的是弯曲的,有的是环向的,所以这100nm的长度的实现可以吸收。到了2005年底基本上就可以测25bp的长度,产生几千万个序列。就短短一年的时间这个技术就取得突飞猛进的发展。solexa借lynx壳上市,后被illumina收购
solexa跟lynx是2004年底就决定双方的股东和董事的合并。实际上合并的时候lynx是一个上市公司,solexa是一个私有公司,用中国话说叫借壳,solexa借了lynx的壳。上市之后,2005年两家公司已经正式合并,更名为solexa,合并之后要做人员的整合,技术的整合,公司运营的整合,其中一个很重要的关键点是技术的整合。到了2007年,illumina收购了solexa公司。
一双筷子引发的思考
接下来,我继续说说第二件小事,就是跟卢煜明一起做无创。上一页12下一页在本页显示剩余内容部分内容来源于网络,均免费阅读,著作权归作者本人所有。不代表本网同意或支持其内容和观点。

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